La calle San Diego fue, hasta mediados del siglo XX, una de las columnas vertebrales de la ciudad de Santiago. El intenso desarrollo en su eje oriente-poniente que experimentó la ciudad durante las últimas 7 décadas, ha dejado a la calle San Diego relegada de su gran importancia anterior.
Pero su historia colonial, se remonta al año 1650, cuando el provincial de la orden Franciscana, Ortiz de Zarate, inaugura la Iglesia San Diego de Alcalá -como remate de lo que se constituyó como El Paseo de las Delicias, actual Alameda-, edificio que le daría nombre a la Calle San Diego y al colegio que alojaría. Fue su altura, tamaño y disposiciones espaciales lo que determinó que en 1843, gracias al impulso del entonces Ministro de Justicia Manuel Montt, se diera inicio a la construcción de la Casa Central de la Universidad de Chile. Pocos años después, en 1850, comienza a construirse el edificio del actual Instituto Nacional, colindante a la Casa de Estudios. En 1928 se demuele la Iglesia de San Diego, permaneciendo el nombre de la actual calle.
Fueron varias las obras arquitectónicas que se construyeron durante el siglo XVIII y XIX en este sector de la ciudad, destacando el Palacio de La Moneda -1812- y el Palacio Cousiño -1870-.
Posteriormente comenzaría la construcción de una serie de emblemáticos proyectos (urbanos y arquitectónicos) que dotarían de carácter e identidad al sector. Así, el barrio San Diego comenzaría a transitar su "edad de oro".